Hvorfor psykedeliske oplevelser er svære at sammenligne

Metodologi i psykedelisk forskning handler om at måle noget, der kun findes inde i et menneskes hoved: hvordan en psilocybin-session faktisk føltes. Spørg ti mennesker, hvordan deres session var, og du får ti forskellige svar. Nogle griber efter metaforer, andre bliver tavse, én begynder at tegne. Oplevelsen bliver først til data, når nogen prøver at sætte ord på den — og noget går altid tabt i oversættelsen.

Denne artikel bliver i laboratoriet. Hvis du er mere interesseret i den botaniske side, dækker vores wiki-guide til magic truffle-sorter og wiki-sammenligningen af psilocybin-stammer det terræn. Her ser vi på spørgeskemaer, blinding, placeboer og mennesker — og på hvorfor to studier af »det samme« stof kan ende på hver sin planet.

Hvorfor subjektiv oplevelse er svær at måle

Subjektiv oplevelse er svær at måle, fordi den først bliver til data, når en deltager oversætter den til svar på et spørgeskema, typisk timer efter sessionen. Forskerne læner sig op ad validerede instrumenter: 5D-ASC og dens 11-dimensionelle version (Altered States of Consciousness rating scales), det 30-punkts Mystical Experience Questionnaire (MEQ30), Ego Dissolution Inventory og Challenging Experience Questionnaire. Alle beder folk vurdere udsagn om sansning, følelser og selvoplevelse.

AZARIUS · Hvorfor subjektiv oplevelse er svær at måle

Tre problemer stabler sig op. For det første er vurderingen retrospektiv: når skemaet udfyldes, er sessionen et minde, der rekonstrueres, ikke en live aflæsning. For det andet har sprog grænser. En person, der har læst Huxley, beskriver måske ego-opløsning helt anderledes end en, der ikke har — selv hvis den underliggende tilstand ligner. For det tredje er hver skala bygget til at fange bestemte træk, såsom mystisk-prægede kvaliteter eller sanseforandringer, og kan overse andre fuldstændigt. Samme MEQ30-score i to forsøg er ikke automatisk samme fænomen. Vores guide til psilocybin-effekter og hvad folk rapporterer viser, hvor bredt det spænd er.

Forventningseffekter og blinding-problemet

Blinding holder sjældent i psykedeliske forsøg, fordi de fleste deltagere kan regne ud inden for en time, om de har fået det aktive stof. Muthukumaraswamy, Forsyth og Lumley (2021, Expert Review of Clinical Pharmacology) argumenterede for, at effektstørrelser i psykedeliske forsøg sandsynligvis overvurderes netop af den grund: deltagerne gætter deres fordeling, og selve forsøgsopsætningen skaber kraftige forventninger. De påpegede også, at de fleste publicerede forsøg aldrig har målt forventning eller hvor godt blindingen holdt.

AZARIUS · Forventningseffekter og blinding-problemet

Aday og kolleger (2022, Psychopharmacology) førte samme argument i en artikel med titlen »Great Expectations«. De anbefalede, at forsøg rutinemæssigt måler, hvad deltagerne forventer, og om de gætter deres gruppe. Self-blinding-mikrodoseringsstudiet af Szigeti og kolleger (2021, eLife) viser hvorfor det betyder noget. De 191 deltagere pakkede selv deres kapsler, nogle med en mikrodosis og nogle tomme, uden at vide hvad de tog hver uge. Trivslen forbedredes i begge grupper, uden signifikant forskel mellem dem. Det beviser ikke, at mikrodosering ingenting gør, men det viser, hvor meget forventning kan flytte selvrapporter. Artiklen om placebo-debatten omkring mikrodosering går dybere ned i det studie.

Placebokontroller og deres begrænsninger

Ingen placebo efterligner et psykedelikum fuldt ud, og det efterlader enhver sammenligning i feltet lidt skæv. Forskere bruger inerte placeboer (en tom kapsel) og aktive placeboer, som skaber en mærkbar effekt, så forskellen bliver mindre tydelig. Mulighederne har inkluderet niacin, der giver en harmløs hudrødme, meget lave doser psilocybin, methylphenidat og diphenhydramin. Griffiths og kolleger (2006, Psychopharmacology) brugte methylphenidat som sammenligningsgrundlag i deres skelsættende psilocybin-studie, fordi den vågne, stimulerede fornemmelse kunne forveksles med »noget«.

Ingen af dem løser problemet helt. En niacin-rødme får ikke væggene til at trække vejret, og methylphenidat opløser ikke nogens selvoplevelse. En lav dosis psilocybin er en mildere version af samme stof, hvilket slører sammenligningen på en anden måde. Så når en artikel rapporterer, at psilocybin slog placebo, så spørg hvilken placebo — og om deltagerne realistisk kunne mærke forskel.

Hvorfor deltagerne er så forskellige

Deltagerne er så forskellige, at samme dosis kan give en dyb mystisk-præget oplevelse hos én og mild visuel drift hos en anden. Studerus, Gamma, Kometer og Vollenweider (2012, PLoS ONE) poolede data fra 23 eksperimentelle studier: 409 psilocybin-sessioner hos 261 raske frivillige. Dosis var den stærkeste prædiktor for næsten alle udfald. Ud over dosis var en høj score på personlighedstrækket »absorption« og en følelsesmæssigt opstemt tilstand lige inden sessionen koblet til mere behagelige og mystisk-prægede oplevelser. Yngre alder og sessioner inde i en PET-scanner var koblet til mere angstprægede reaktioner.

AZARIUS · Hvorfor deltagerne er så forskellige

Kropsvægt antages ofte at have betydning. Mange nyere forsøg giver en fast dosis frem for at justere efter vægt. En poolet analyse af Garcia-Romeu og kolleger (2021, Journal of Psychopharmacology) dækkede 288 deltagere mellem 49 og 113 kg og fandt ingen signifikant sammenhæng mellem vægt og subjektive effekter. Som en post hoc-analyse er det dog et fingerpeg frem for et endeligt svar. Genetiske og metaboliske forskelle i, hvordan folk nedbryder psilocin, kan også spille en rolle, men humandata på det område er stadig tyndt. Små, homogene stikprøver fortjener forsigtighed.

Hvordan studieomgivelserne præger resultaterne

Studieomgivelserne er en del af interventionen, ikke en neutral baggrund. Hartogsohn (2016, Journal of Psychopharmacology) argumenterede for, at omgivelser og deltagerens sindstilstand bør behandles som egne forskningsvariable, tæt forbundet med placebo-responset. Et forsøg i et dæmpet oplyst rum med en kurateret playlist, to trænede guider og ugers forberedelse er en anden intervention end en online-undersøgelse om en festival i fjor sommer. Vores guide til set and setting dækker, hvorfor konteksten tæller. For metodologien i psykedelisk forskning er problemet, at opsætningerne varierer fra forsøg til forsøg, hvilket gør resultater sværere at sammenligne.

AZARIUS · Hvordan studieomgivelserne præger resultaterne

Naturalistiske undersøgelser bærer deres egen bagage, især selektionsbias: folk med en hård oplevelse er mindre tilbøjelige til at udfylde skemaet. Kliniske forsøg sorterer til gengæld personer med personlig eller familiær historik med psykose fra. Det giver renere sikkerhedsdata, men begrænser hvad resultaterne siger om resten af os. Ingen af designerne er forkerte. De besvarer forskellige spørgsmål. Hvis du vil forstå svære sessioner specifikt, er vores guide til forebyggelse og håndtering af udfordrende oplevelser et godt sted at starte.

Hvad det betyder for læsning af psykedelisk forskning

God metodologi i psykedelisk forskning er let at få øje på, så snart du kigger forbi overskriften og ned i en håndfuld uglamourøse detaljer. Her er den korte tjekliste, vi bruger:

1. Stikprøvestørrelse. Et forsøg med nogle få dusin deltagere er et signal, ikke en konklusion.
2. Blinding-tjek. Bad forfatterne deltagerne gætte deres gruppe? Hvis ikke, så gå ud fra, at mange kunne.
3. Sammenligningsgrundlag. Inert placebo, aktiv placebo eller venteliste? Hver fortæller noget forskelligt.
4. Finansiering og interessekonflikter. Industrifinansiering gør ikke et studie forkert, men det er værd at notere.
5. Præregistrering. Blev hovedudfaldet fastlagt før forsøget, eller valgt bagefter?
6. Sprog om usikkerhed. Beskriver artiklen sine begrænsninger, eller læser den som en pressemeddelelse?

Vores oversigt over kliniske forsøg med psilocybin anvender denne linse på de bedst kendte studier, og vores blog om psilocybin og hjernen dækker neurovidenskaben. Intet af dette betyder, at psykedelisk videnskab er i stykker. Feltet er ungt, dets værktøjer er grove, og det ærlige svar på »virker det?« er ofte: signalet ser interessant ud, og her er hvad vi stadig ikke ved.